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完成单位   武汉市中心医院
完成人员   陈曼华周逸杨锴刘锦华陈娟张利芸熊才金
组织鉴定单位武汉市科学技术局
鉴定日期   2008年12月30日
工作起止时间 2007年2月至2008年10月
临床研究表明，将阿托伐他汀(atovastatin, ATV)早期应用于急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome, ACS)患者可以显著改善其急性期预后。他汀的降脂作用出现较慢，因此ACS患者早期他汀治疗的获益取决于他汀的非降脂作用。直接作用于心肌细胞抗缺血再灌注损伤是其他汀非降脂作用的一个重要方面。该保护效应已得到证实，但作用机制尚不明确。
一氧化氮(nitric oxide, NO)是预处理的重要环节，心脏组织内产生内源性NO的一氧化氮合酶（NOS）主要是内皮型NOS（eNOS）和诱生型NOS（iNOS）。目前认为他汀预处理是通过正调控eNOS产生保护效应，然而他汀预处理对iNOS的作用尚不明确。该研究显示，与对照组比较ATV明显改善左室收缩功能、缩小心肌梗死范围、降低心肌坏死标记物水平，同时使iNOS活性增加一倍。加入iNOS特异性阻断剂后ATV的保护效应被取消，说明ATV通过上调iNOS保护缺血心肌。
ATP敏感性钾通道(ATP sensitive potassium channel，KATP)也是预处理的重要环节。心肌细胞的KATP有两个位点，心肌细胞膜KATP (sacol KATP)和线粒体膜KATP(mito KATP) ，在预处理中起主要作用的可能是mito KATP。有国外研究提示他汀的保护作用与心肌KATP有关，但仅为初步的结论，并未分析对mito KATP的单独作用。本研究将mito KATP特异性阻断剂加入到一个ATV观察组，结果该组的左室收缩功能、缩小心肌梗死范围、降低心肌坏死标记物水平和对照组比较无明显差异，说明ATV通过激活mito KATP产生心肌保护作用，同时进一步证明mito KATP是预处理的主要作用位点。
iNOS和mito KATP在阿托伐他汀预处理中的相互关系国内、外均无相关报道。本研究通过对不同ATV处理组线粒体功能及iNOS活性的比较分析，发现iNOS在ATV预处理中是mito KATP的上游途径，mito KATP在晚期保护阶段起效应因子作用。

本课题属武汉市卫生局2007年临床医学科研项目武卫【2007】43号

周围神经损伤是一种发病率高、且好发于青壮年，严重影响患者身心健康的疾病，又其恢复时间长，预后差，给患者及家庭带来了沉重的经济负担，给社会增加了不稳定因素，不利于社会主义和谐社会的构建。

20世纪50年代显微外科技术的发展极大地提高了周围神经损伤修复的质量,特别是近30年来随着基础医学研究的进展,周围神经损伤修复方法已由单一的显微外科方法发展到现在的激光技术、细胞移植技术、组织工程技术、基因工程技术等,极大地丰富和发展了周围神经损伤修复的研究。但由于周围神经解剖和功能上的特殊性,神经功能的恢复仍不理想。因此,如何提高神经再生的速度和质量,寻找新的修复方法仍是目前迫切需要解决的问题。

我们在本次实验中通过建立大鼠坐骨神经缺损模型，用硅胶管（1cm）进行缺损神经段（0.8cm）的桥接，局部应用8％VPA注射液10μl，观察VPA神经再生和运动神经功能恢复的影响。30只大鼠随机分成两组，实验组在硅胶管局部注射丙戊酸钠注射液；对照组在硅胶管局部注入生理盐水。术后每只大鼠每2周进行坐骨神经功能指数( SFI )检测，每4周做电生理检查，最后术后12周处死所有大鼠，对坐骨神经进行组织形态学分析。用数字图像分析软件检测有髓神经纤维髓鞘厚度，并对再生神经纤维轴突计数。通过统计软件分析发现SFI，电生理检查，神经组织性形态上两组均有显著性差（p<0.05）。得出结论局部使用丙戊酸钠于神经缺损的大鼠，可以促进损伤神经的轴突再生和运动功能恢复。

丙戊酸钠是一种经典的抗癫痫药物，临床使用已有多年，由于其价格便宜，安全性好，受到广大患者的欢迎，一些癫痫病人还长期服用。丙戊酸钠人体吸收快，体内血浓高，毒副作用少，如果药物基础研究顺利，给临床使用提供有力支持，为丙戊酸钠在临床使用治疗周围神经损伤疾病提供理论依据。目前存在的问题有药物使用的具体剂量，用药时间等。